La viloxazina se comercializó como antidepresivo en Europa durante más de dos décadas con una formulación de liberación inmediata, antes de que se considerara su potencial como tratamiento para pacientes con trastorno por déficit de atención e hiperactividad (TDAH).  La viloxazina  recibió su primera aprobación en el Reino Unido en 1971 y posteriormente fue reconocida como antidepresivo en varios otros países. Sin embargo, razones comerciales llevaron a su descontinuación en 2002.

En abril de 2021, la Administración de Alimentos y Medicamentos de los Estados Unidos (FDA) aprobó las cápsulas de viloxazina de liberación prolongada para niños y adolescentes con TDAH. Las investigaciones sugieren que el mecanismo de acción de la viloxazina está estrechamente relacionado con la inhibición de la recaptación de noradrenalina. Cabe destacar que el estereoisómero (S) de la viloxazina presenta una potencia 10 veces mayor que el estereoisómero (R) . Esta actividad proporciona un resumen completo de los aspectos esenciales del tratamiento con viloxazina en el ámbito clínico, incluyendo indicaciones, administración, dosis, contraindicaciones, mecanismo de acción, efectos adversos y otra información crucial relevante para el equipo interprofesional responsable del manejo y tratamiento del TDAH en pacientes.

Objetivos:

• Identificar el perfil farmacológico de la viloxazina , el mecanismo de acción y las propiedades únicas en comparación con otros medicamentos para el TDAH.
• Evaluar a los posibles candidatos para la terapia con viloxazina realizando evaluaciones exhaustivas de su historial médico, síntomas de TDAH y respuesta al tratamiento para determinar su idoneidad.
• Evaluar la eficacia y seguridad de la terapia con viloxazina a través de la evaluación continua del paciente y el monitoreo de los síntomas del TDAH y los posibles eventos adversos.
• Comunicarse eficazmente sobre la justificación del tratamiento con viloxazina , los posibles beneficios, los riesgos y las expectativas para garantizar una toma de decisiones compartida entre los pacientes, los cuidadores y el equipo de atención médica.

Indicaciones

El descubrimiento de  la viloxazina se originó a partir de los intentos de los científicos de sintetizar compuestos con propiedades moduladoras del SNC y estructuras similares al propranolol. [1]

La historia de la viloxazina se remonta a 1970, cuando se introdujo inicialmente en adultos en Europa y el Reino Unido como un antidepresivo de liberación inmediata para tratar la depresión. Lamentablemente, el fármaco se suspendió en 2002 por razones comerciales. Sin embargo, en un avance significativo, en 2021, recibió la aprobación de la Administración de Alimentos y Medicamentos de los Estados Unidos (FDA) para uso pediátrico en el grupo de edad de 6 a 17 años para abordar el trastorno por déficit de atención e hiperactividad (TDAH). [1] Desde entonces, la viloxazina se ha reformulado como una fórmula de liberación prolongada. [2]

El mecanismo de acción exacto de la viloxazina sigue siendo incierto; sin embargo, las investigaciones sugieren que podría actuar como agente modulador de la serotonina y la noradrenalina. [1] Además de inhibir el transporte de noradrenalina, la viloxazina ha demostrado su capacidad para aumentar los niveles de 5HT en la corteza prefrontal. Cabe destacar que el fármaco actúa como agonista del receptor 5HT2C y antagonista del receptor 5HT2B. [3]

Dado que se ha descubierto que la viloxazina posee propiedades epileptogénicas en ciertos pacientes, se debe tener precaución al recetarla a personas con antecedentes de convulsiones o trastornos neurológicos. Numerosos estudios han destacado la ausencia de efectos anticolinérgicos adversos de la viloxazina en comparación con otros antidepresivos tricíclicos. Esta ausencia de efectos anticolinérgicos adversos convierte a la viloxazina en un posible candidato para el tratamiento de la depresión en personas mayores. [4]  Cabe destacar que  la viloxazina no cuenta actualmente con la aprobación de la FDA para el tratamiento de la depresión en Estados Unidos.

Esta actividad se centra en la formulación de viloxazina de liberación prolongada recientemente aprobada por la FDA y autorizada para la terapia del TDAH en abril de 2021. [5]

Mecanismo de acción

Las investigaciones indican que el mecanismo de acción de la viloxazina está estrechamente relacionado con la inhibición de la recaptación de norepinefrina. Sin embargo, cabe destacar que la viloxazina no afecta la liberación de norepinefrina. Estudios han demostrado que la viloxazina puede inhibir eficazmente el transporte de norepinefrina, lo que conduce a un aumento de los niveles de norepinefrina en la amígdala, el núcleo accumbens y la corteza prefrontal mediante la inhibición de la recaptación. Además, se ha descubierto que la viloxazina aumenta moderadamente los niveles de dopamina en la corteza prefrontal, la amígdala y, en menor medida, en el núcleo accumbens. Este fenómeno se atribuye al transportador de norepinefrina, que también es responsable de la recaptación de dopamina. Debido a su mínimo impacto en la transmisión de dopamina en el núcleo accumbens, la viloxazina podría tener un menor potencial de abuso que otros fármacos utilizados actualmente para tratar el TDAH. [1] Cabe destacar que el estereoisómero (S) de viloxazina exhibe una potencia 10 veces mayor que el estereoisómero (R) . [6]

El aumento de la actividad dopaminérgica en la vía D1 del núcleo accumbens se ha asociado con vías relacionadas con la adicción. En estudios preliminares sobre la autoadministración de viloxazina a monos rhesus, el fármaco mostró un refuerzo deficiente y no mostró dependencia física, lo que indica un bajo potencial adictivo. [3]  Además, estudios revelaron que la viloxazina podría ser un inhibidor débil de los receptores adrenérgicos alfa y beta. [1]

Estudios preliminares sobre la viloxazina también sugieren que el fármaco no inhibe la captación de serotonina en el cerebro ni en las plaquetas. Sin embargo, otros estudios han demostrado un aumento en la liberación de serotonina en cortes neuronales de ratas tras la exposición a la viloxazina . [1]

Por el contrario, la viloxazina aumentó la sensibilidad cerebral a la serotonina, lo que provocó un aumento de los niveles de 5-hidroxitriptófano, un reflejo extensor de las extremidades posteriores más intenso y una intensificación de los síntomas conductuales inducidos por el 5-hidroxitriptófano. Es probable que estos efectos se deban a una mayor activación del receptor de serotonina. Estudios in vivo han revelado que la viloxazina puede aumentar los niveles de serotonina en la amígdala, el núcleo accumbens y la corteza prefrontal. Además, algunos mecanismos sugeridos de la viloxazina incluyen un antagonismo débil en los receptores 5HT7, 5HT2C y 5HT2B. El antagonismo de las interneuronas 5HT2B del ácido gamma-aminobutírico (GABA) modera la función de las neuronas inhibidoras, lo que finalmente resulta en un aumento de los niveles de serotonina en la corteza prefrontal. [7]

Finalmente, a diferencia de otros antidepresivos, la viloxazina presenta bajos niveles de inhibición de los receptores de histamina H1 y H2, así como de los receptores muscarínicos M1-M4. Además, presenta baja actividad colinérgica y una ligera inhibición de las monoaminooxidasas (MAO) A y B. La capacidad de la viloxazina para aumentar los niveles de serotonina en el cerebro también podría contribuir a sus efectos antidepresivos. Estas propiedades también facilitan su uso como tratamiento antidepresivo en Europa, en particular por su formulación de liberación inmediata, popular a principios de la década de 1970. [3]

Administración

La fórmula de liberación prolongada de viloxazina , aprobada para el tratamiento del TDAH en niños de 6 a 17 años y adultos, se administra una vez al día. [8]  Esta formulación está disponible en cápsulas de liberación prolongada de 100 mg, 150 mg y 200 mg, que pueden administrarse por vía oral. Los comprimidos de viloxazina pueden administrarse por vía oral, ya sea enteros o abriéndolos y espolvoreándolos sobre puré de manzana, siempre que se consuman en un plazo de 2 horas. Sin embargo, es fundamental no triturar ni masticar el contenido de la cápsula, ya que esto comprometería el mecanismo de liberación prolongada del medicamento. [8]

Dosis para adultos

Para el tratamiento del TDAH, la dosis recomendada de viloxazina para adultos se menciona a continuación.

•  La dosis para adultos varía entre 200 y 600 mg por vía oral al día.

  • Los médicos recomiendan comenzar el medicamento con una dosis diaria de 200 mg y aumentarla gradualmente cada semana en 200 mg hasta alcanzar una dosis máxima de 600 mg por día.

Dosis pediátrica

Para el tratamiento del TDAH, la dosis pediátrica recomendada de viloxazina se menciona a continuación.

• En pacientes entre 6 y 11 años: La dosis varía de 100 a 400 mg por vía oral diariamente.

  • Los médicos recomiendan comenzar el medicamento con una dosis diaria de 100 mg y aumentarla gradualmente cada semana en 100 mg hasta alcanzar una dosis máxima de 400 mg por día.

• En pacientes entre 12 y 17 años: La dosis varía de 200 a 400 mg por vía oral diariamente.

  • Los médicos recomiendan comenzar el tratamiento con una dosis diaria de 200 mg y aumentarla gradualmente después de una semana hasta alcanzar una dosis máxima de 400 mg por día.

Población específica de pacientes

Pacientes embarazadas: Los médicos deben considerar cuidadosamente los riesgos y beneficios del tratamiento con viloxazina durante el embarazo. Actualmente, los datos disponibles de estudios en humanos sobre los efectos de la viloxazina en pacientes embarazadas son limitados. Algunos estudios contradictorios sugieren un posible riesgo de toxicidad fetal, basándose en estudios en animales. Si se continúa el tratamiento, las pacientes deben inscribirse en el Registro Nacional de Medicamentos Psiquiátricos para su seguimiento y evaluación.

Consideraciones sobre la lactancia materna: Los profesionales sanitarios deben evaluar cuidadosamente los riesgos y beneficios de la lactancia materna durante el tratamiento con viloxazina . Actualmente, no existen suficientes datos de investigaciones en humanos sobre los efectos de la viloxazina en los lactantes ni en la producción de leche para determinar los posibles riesgos asociados a su uso. Existe la posibilidad de que la viloxazina  se excrete en la leche materna debido a sus propiedades farmacológicas.

Insuficiencia renal: En pacientes con enfermedad renal grave (tasa de filtración glomerular estimada (TFGe) <30 ml/min/1,73 m ² ), los médicos recomiendan comenzar el medicamento con una dosis diaria inicial de 100 mg y aumentarla gradualmente de 50 a 100 mg cada semana subsiguiente hasta alcanzar una dosis máxima de 200 mg por día. [9]

Insuficiencia hepática: actualmente no existe un régimen de dosificación definido para viloxazina en pacientes con insuficiencia hepática.

Pacientes de edad avanzada: Para pacientes de edad avanzada, consulte las pautas de dosificación para insuficiencia renal para realizar ajustes de dosis apropiados.

Efectos adversos

La viloxazina se considera un fármaco relativamente seguro. Un estudio de caso demostró que las sobredosis de viloxazina , de entre 100 mg y 4 g, causaron menos efectos adversos graves, en particular relacionados con arritmias y prolongaciones del intervalo QT, que las sobredosis de antidepresivos tricíclicos o inhibidores de la MAO. El efecto adverso más significativo observado en la sobredosis de viloxazina fueron convulsiones, y un caso presentó síntomas extrapiramidales, pérdida de consciencia y depresión del sistema nervioso central.

En un estudio doble ciego de 5 semanas de duración, se administró a dos grupos de pacientes con depresión 50 mg de viloxazina de liberación prolongada 3 veces al día o una dosis única de 50 mg de imipramina, respectivamente. Ambos grupos informaron una mejoría significativa de los síntomas depresivos, como lo demuestran las puntuaciones de Beck y Hamilton, sin diferencias estadísticamente significativas entre ellos. Las dosis del fármaco se incrementaron después de la primera semana y los pacientes fueron monitoreados durante las 4 semanas siguientes. Durante este período, la viloxazina presentó una intolerancia al fármaco de moderada a significativa, mientras que la imipramina no mostró problemas similares. Cabe destacar que el grupo que recibió viloxazina experimentó una reducción de peso, mientras que el grupo que tomó imipramina experimentó un aumento de peso. [10] Además, en estudios clínicos, los pacientes pediátricos que tomaron viloxazina mostraron tasas más altas de ideación y comportamiento suicida en comparación con los que recibieron placebo. [1]

Se han notificado reacciones adversas graves, incluidas tendencias suicidas y manía, en personas que utilizan viloxazina .

Las reacciones comunes a la viloxazina incluyen aumento de la frecuencia cardíaca y la presión arterial, insomnio, somnolencia, náuseas, anorexia, dolor abdominal, vómitos, estreñimiento, enfermedad por reflujo gastroesofágico (ERGE) y pérdida de peso con el uso a largo plazo.

Contraindicaciones

La viloxazina se metaboliza mediante la enzima hepática CYP2D6. Un estudio investigó las posibles interacciones entre la viloxazina y la paroxetina, un inhibidor de CYP2D6. Los resultados del estudio no revelaron interacciones farmacológicas graves ni efectos adversos al administrarse ambos fármacos conjuntamente. [11]

La enzima CYP1A2 también metaboliza la viloxazina . Se debe tener precaución al administrar viloxazina junto con otros fármacos metabolizados por CYP1A2. [8] [11] Por ejemplo, un estudio examinó los efectos de la viloxazina en los niveles plasmáticos de fenitoína, y los resultados revelaron aumentos significativos en las concentraciones séricas de fenitoína. [12] La viloxazina no debe administrarse concomitantemente con otros fármacos como linezolida, duloxetina e inhibidores de la MAO. Esta no es una lista exhaustiva; por lo tanto, es fundamental consultar el prospecto para obtener una lista completa de los medicamentos contraindicados.

Un pequeño estudio con dos grupos de personas comparó los efectos de la viloxazina en niños con TDAH con los de quienes recibieron un placebo. Los resultados del estudio revelaron que el grupo tratado con viloxazina presentó varios síntomas negativos, como pensamientos suicidas, ansiedad, irritabilidad, agresividad, ataques de pánico y comportamiento impulsivo. [8]  Se debe vigilar a los niños para detectar estos efectos adversos durante el tratamiento con viloxazina . Además, es fundamental evitar la prescripción de viloxazina junto con otro inhibidor de la MAO o en las dos semanas posteriores a la interrupción de un inhibidor de la MAO para mitigar el riesgo de síndrome serotoninérgico.

Además, la viloxazina puede provocar un aumento de la presión arterial diastólica y la frecuencia cardíaca debido a su efecto sobre los niveles de noradrenalina en el cerebro. Por lo tanto, se debe considerar cuidadosamente la posibilidad de terapias alternativas en pacientes con hipertensión o taquicardia. La viloxazina puede desencadenar episodios maníacos en pacientes con antecedentes de trastorno bipolar. Estudios clínicos también han demostrado que la viloxazina puede inducir náuseas, vómitos y somnolencia. Los pacientes que operan maquinaria pesada o conducen vehículos deben tener precaución y ser conscientes de estos efectos durante el tratamiento con viloxazina . [13]

Advertencia:

Los estudios han indicado una mayor tasa de suicidio en pacientes pediátricos tratados con viloxazina para el TDAH , en comparación con aquellos que recibieron placebo. Por lo tanto, los niños que reciben este fármaco requieren una vigilancia estrecha para detectar cualquier signo de deterioro clínico y suicidio. Los profesionales sanitarios deben informar a las familias y cuidadores de los pacientes sobre el posible riesgo asociado con la viloxazina , enfatizando la importancia de comunicar de inmediato al médico prescriptor cualquier cambio o inquietud sobre el comportamiento del paciente.

Seguimiento

Se deben medir los niveles séricos de creatinina al inicio del tratamiento. Además, se deben registrar la presión arterial y la frecuencia cardíaca al inicio del tratamiento, tras los aumentos de dosis y periódicamente a partir de entonces.

Aunque la intoxicación por viloxazina es poco frecuente, se debe vigilar de cerca a los niños durante el tratamiento, ya que varios estudios han reportado efectos adversos significativos en niños con TDAH. (Consulte la advertencia del recuadro anterior). Esta vigilancia debe ser especialmente rigurosa tras el inicio del tratamiento o los cambios de dosis. [14] [15]

Toxicidad

Las investigaciones realizadas cuando se introdujo el fármaco por primera vez recomendaron el lavado gástrico como medida para la ingestión tóxica de viloxazina . Sin embargo, dado que la viloxazina se absorbe rápidamente en el organismo, para contrarrestar eficazmente sus efectos, es importante administrar el procedimiento inmediatamente después de la ingestión. Dado que la viloxazina se elimina principalmente por vía renal, los pacientes deben someterse a diuresis para optimizar su eliminación. [16]

No existe un índice terapéutico establecido para la viloxazina en humanos. Sin embargo, estudios clínicos han determinado rangos de dosis seguros. La viloxazina generalmente se considera un fármaco seguro cuando se administra en dosis de 50 a 600 mg al día, con mínimos efectos adversos observados, limitados principalmente a molestias gastrointestinales leves. En las últimas décadas, se han reportado muy pocos casos de toxicidad por viloxazina y no se han registrado casos de toxicidad grave. Aunque un informe describió 12 casos de sobredosis de viloxazina , ninguno de los pacientes presentó anomalías en el ECG. [17]

Además, la literatura confirma que la viloxazina presenta significativamente menos efectos adversos que otros antidepresivos. No se reportaron muertes en un estudio en el que se administraron a pacientes diversas dosis de viloxazina, de 100 mg a 4 g. Las únicas complicaciones observadas incluyeron pérdida transitoria del conocimiento y dos casos de convulsiones. [18]

Mejorar los resultados del equipo de atención médica

La viloxazina se considera generalmente un medicamento seguro que puede recetarse para tratar el TDAH en adultos y niños mayores de 6 años. Entre los profesionales de la salud que suelen recetar este medicamento se encuentran médicos de atención primaria, profesionales de práctica avanzada y psiquiatras. Sin embargo, deben coordinar su decisión de iniciar la terapia con otros miembros del equipo interprofesional de atención médica solo después de evaluar exhaustivamente al paciente y determinar que la viloxazina es una opción de tratamiento adecuada.

Todos los miembros del equipo interprofesional de atención médica desempeñan un papel crucial como recursos de primera línea, proporcionando a los pacientes información precisa sobre la dosis y la seguridad, y respondiendo a cualquier pregunta sobre su régimen de medicación. Esto incluye al personal de enfermería y a los farmacéuticos, quienes son vitales para monitorear e informar al médico sobre cualquier signo de evento adverso. También trabajan en estrecha colaboración con el paciente, los padres y los cuidadores para abordar los posibles riesgos de suicidio, especialmente en niños. Además, los farmacéuticos realizan la conciliación de la medicación para identificar y prevenir posibles interacciones farmacológicas.

La cooperación interprofesional, la comunicación abierta y la toma de decisiones compartida entre el equipo de atención médica son esenciales para garantizar una atención integral al paciente y maximizar los beneficios de la viloxazina , lo que da como resultado resultados de tratamiento favorables con eventos adversos mínimos.

BLIBLIOGRAFÍA