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¿El paracetamol incrementa el riesgo fetal para el TEA, TDAH y otras discapacidades intelectuales?

Joaquín Díaz Atienza

INTRODUCCIÓN

Considero que el escándalo desencadenado por las afirmaciones de R. Trump acerca de que la exposición al paracetamol en embarazadas podría desencadenar autismo (TEA) y/o trastorno por déficit de atención con hiperactividad (TDAH) en el hijo, obedece más a una lucha política e ideológica que científica con consecuencias psicológicas bastante negativas en la población general y, más en concreto, en las embarazadas.

Tanto entre los partidarios de las afirmaciones de Trump, como en aquellos que, utilizando una falacia ad homine (es un ignorante…), se han manifestado en contra con aseveraciones tan impropias de la ciencia, como los afirman que “no hay ningún estudio científico que lo confirme”, … han abordado el asunto con más pasión que razón: de una parte, se observa la imprecisión deseosa de generalizar, elevando a categoría aquello que solo es una parte de la verdad científica, y, por la otra parte, la difusión de una mentira piadosa para no generar escandalo e incertidumbre en la población.

¿Qué es “científico”?. Aclaración breve sobre los modelos científicos

Tabla 1.  Modelos epidemiológicos  de investigación clínica

Todos los modelos utilizados en la investigación médica suelen proporcionarnos una probabilidad asociativa o relacional entre dos o más eventos cuya fuerza estará fundamentada  en la posibilidad de controlar todos aquellos aspectos que puedan sesgar la relación o asociación entre exposición y resultado (causa/efecto), así como en la pertinencia del análisis estadístico aplicado. Solo los ensayos clínicos aleatorizados y doble ciego (ECA) están metodológicamente capacitados para establecer una relación etiológica de causa/efecto y siempre dentro de un margen probabilístico: los denominados Intervalos de Confianza (IC). Sin embargo, en humanos, no siempre es bioéticamente posible realizarlos: yo no puedo exponer intencionadamente a embrazadas al paracetamol con objeto de conocer cuales son las consecuencias (efecto) del tal exposcición sobre el feto. De aquí que, la mayoría de las veces, se comienza con un diseño de casos y controles y, cuando es posible, con diseños de cohortes, especialmente los prospectivos.

RESUMEN DE LAS INVESTIGACIONES QUE ENCUENTRAN ASOCIACIÓN ENTRE LA TOMA DE PARACETAMOL Y ALTERACIONES FETALES

Las investigaciones las presentamos según el diseño de investigación y año de publicación.

Estudios de seguimiento¹

Liew et al (2016)¹realizaron un seguimiento de 64.322 niños y sus madres inscritos en el Registro de Nacimientos  de Dinamarca durante 12,7 años. Encontraron que el 1,6 % habían sido diagnosticados de TEA. De estos, el 0,5 % de autismo infantil. El 26% de los diagnosticados de autismo, también presentaban hiperactividad. El 50% de las mujeres habían tomado paracentamol durante el embarazo. Tras analizar los datos mediante el método de riesgos proporcionales de Cox, solo encontraron un mayor riesgo entre los niños con TEA con hiperactividad: HR= 1,51; IC95% 1,19-1,92. La toma de paracetamol superior a las 20 semanas, incrementaban el riesgo en un 50%.²

Youelong et al (2019)²intentan con su investigación establecer biomarcadores en el cordón umbilical en  mujeres expuestas al paracetamol. Se estudiaron a 996 diadas madre/hijo que constituían un subconjunto de la Cohorte de Nacimientos de Boston. Se midieron el paracetamol inalterado, el glucorónico de paracetamol, y el 3[N-acetil-L-cisteína-il]-acteminofeno. Los resultados fueron los siguientes: 1) Se encuentran 257 niños con TDAH (25,8%; 66 con TEA (6,6%); 42 con TEA+TDAH (4,2%); 304 con retraso en el desarrollo (30,5%) y 327 sin problemas detectables (32%). Concluyen que 1) se encontró paracetamol no modificado en todos los casos; 2) según la cantidad de paracetamol se construyeron los terciles y su relación con el TDAH y los TEA: Los sujetos pertenencientes al segundo tercil presentaron una mayor probabilidad de TDAH: OR= 2,86 (IC95% 1,77-4,67) y para el segundo tercil: 2,26 (IC95% 1,40-3,69); para los TEA en el tercer tercil la OR= 3,82 (IC95% 1,62-8,60). Una vez realizados análisis de sensibilidad y de subgrupos, la OR varía de 2,3  para el TDAH, a 3,5 y de 1,6 a 4,1 para el TEA.

Braker et al (2020)³estudiaron la exposición fetal al paracetamol medido en el meconio y su asociación con el TDAH. Se utlizaron los datos de una cohorte prospectiva de 345 niños de un hospital de Quebec (Canadá). Se siguieron desde la primera consulta prenatal hasta la edad de 6 y 7 años. A los 9 y 11 años se evaluó la conectividad cerebral en estado de resposo. Los datos se analizaron mediante regresión lineal y logistica ponderada por probabilidad inversa con la finalidad de controlar posibles factores de confusión.. Se observó que la asociación era dosis dependiente: Cada duplicación de dosis incrementaba la probabilidad del TDAH en un 10%. Igualmente, los niños con presencia de paracetamol en el meconio presentaban una mayor conectividad cerebral negativa en areas frontoparietales y areas sensomotoras asociadas a la presencia de TDAH.

Anand et al (2021)⁴estudian la diversos metabolitos del paracetamol en el cordón umbilical y el estrés oxidativo como factor de riesgo para el TDAH en la Cohorte de Nacimientos de Boston entre 1998 y 2018. Encontraron que los niños con niveles de paracetamol mayor al percentil 50 presentaban un riesgo mayor para el TDAH. En concreto, el incremento de riesgo era proporcional a cada incremento de la 8-hidroxi-desoxiguanosina en el cordón umbilical. En esta misma linea de investigación y con asociación positiva se manifiestan Bührer et al (2021)⁵. 

Sznajdereti et al (2022)⁶investigan el estrés perinatal y exposición previa al paracetamol. Utilizan los datos de la cohorte de “Estudio del Primer Nacido” realizado en Pensilvania en 2423 parejas madres/hijos. Los niños que fueron expuestos al paracetamol (1011 madres) se evaluaron a la edad de 3 años utilizando el Cuestionario CBCL. Encontraron los siguientes resulatados: 1) Los hijos expuestos puntuaron significativamente en tres de la siete escalas: retraimiento, problemas de sueño y problemas atencionales. 2) Cuando se evaluó la exposición controlando por el estrés prenatal, tanto los problemas de sueño (ORa= 1,23; IC95% 1,01-1,45), como la escala sobre problemas atencionales fueron significativas (ORa= 1,21; IC95% 1,01-1,45). Estos investigadores, ¡con estos resultados!, concluyen que estos datos representan un problema de salud pública.

Megan et al (2024)⁷utlizaron el Estudio de Desarrollo Infantil de Illinois (diciembre 2013 a enero de 2020). Se siguieron a 535 recién nacidos cuyas madres informaron del paracetamol. A los hijos se les pasó el CBCL a la edad de 2,3 y 4 años. Los resultados fueron los siguientes: 1) La exposición al paracetamol durante el 2º trimestre se asoció con mayores puntuaciones en problemas atencionales, TDAH, conductas externalizantes y puntuaciones totales, a la edad de 2 y 3 años. 2) La exposición se asoció con mayores conductas externalizantes a la edad de 4 años. 3) La exposición acumulada durante el embarazo, se asoció TDAH a la edad de 2 y 7 años (?!).  

Casos y controles

En la misma linea de investigación Anand et al (2021) en una investigación posterior,  Anand et al (2021)⁸afirman: “Los cambios en los aminoácidos plasmáticos en el cordón umbilical y el biomarcador de estrés oxidativo 8-hidroxi-desoxiguanosina podrían explicar la asociación entre la exposición al paracetamol y el TDAH”.  En su investigación eligieron 568 diadas madre/hijo de la Cohorte de Nacimientos de Boston: 248 con TDAH y 320 neurotípicos. Encontraron que la catidad de paracetamol no metabolizado correlacionó sigificativamente con la metionina, la serina, la glicina y el glutamato. Los niños con presencia de paracetamol superiores al percentil 50 presentada riesgo para el TDAH, incrementándose este por cada aumento en el 8-hidroxi-desoxiguanasina en el cordón umbilical. Recomiendan seguir investigando la relación entre el estrés oxidativo y su asociación con el paracetamol y el TDAH. Igualmente, encuentran asociación entre la metionina y el TDAH: 22,1% (logOR: 1,66; EE: 0,078; p: 0,015) y con la glicina: 22% (logOR: 1,16; EE:0,078; p: 0,032). 

Metaanálisis

Alemany et al (2021)⁹)realizan un metaanálisis de seis cohortes europeas, resultado de un estudio colaborativo. Se incluyó un total de 73.881 de pares madre/hijo con exposición al paracetamol a lo largo de 18 meses de forma intermitente. La pesencia de los síntomas TEA y del TDAH se evaluaron a los 4 y 12 años. Los resultados fueron que los niños expuestos presentaron un 19% y 21% de  más probabilidad en la presentación de TEA y TDAH, respectivamente, respecto a los no expuestos.

Revisiones bibliográficas y opiniones

Khan et al (2022)¹⁰realizan una revisón sistemática que incluyen a 16 estudios de garn calidad metodológica: 13 cohortes porspectivos, dos revisiones y un metaanálisis. Se encontró una alta asociación positiva con una alta variedad de trastornos del neurodesarrollo: TEA, TDAH y alteraciones del desarrollo de leguaje y motor. Así mismo, encontranon que existen una correlación positiva, tanto con la cantidad de paracetamol, como duración de la exposición.

Chu et al (2025)¹¹realizan un revisión sistemática sobre las anormalidades mitocondriales en niños con TDAH  previamente expuestos al paracetamol. Los investigadores relacionan las anomalías al metabolito N-acetil-benzoquinona imina (NAPQ1) al que adjudican un rol neuroinflamatorio interviniente en la presencia del TDAH.

En cuanto a artículos de opinión que manifiestan la existencia entre exposición al paracetamol y mayor riesgo en la presentación de altaraciones en el neurodesarrollo, citamos a Bauer et al (2021)¹²que realizan una alerta y crean un Grupo de Consenso y Prada et al (2025)¹³que proponen una Guía de Navegación que maximice la fiabilidad de los resultados de la investigaciones sobre la expsoición al paracetamol.

Experimentación con animales

Brennan et al (2023)¹⁴expusieron a roedores preñados y aleatoriamente asignados  a 150 mg/kg/día desde el periodo embrionario hasta el día 14 postnatal. Se analizaron a 111 crías. En las expuestas se observaron problemas con la deambulación, alteración de la expresión genética específica del sexo masculino en la corteza prefrontal y relacionada con la presencia de glutatión y el citocromo P450, daños en el ARN y los sitemas inmunológicos y endocrinos.

Graeca et al (2024)¹⁵evaluaron la exposición prenatal al paracetamol en roedores y los cambios en los potenciales evocados auditivos del tronco cerebral. Observaron umbrales de respuesta más altos y latencias muchos más prolongadas.

RESUMEN DE LAS INVESTIGACIONES QUE NO ENCUENTRAN ASOCIACIÓN ENTRE LA TOMA DE PARACETAMOL Y ALTERACIONES FETALES

Estudios de seguimiento

Gustavson et al (2021)¹⁶estudian a 26.613 niños de 12.902 familias que partciparon en el Estudio de Cohorte Noruego Prospectivo de Madres, Padres e Hijos (MoBa). Se evaluó el riesgo de TDAH entre hermanos expuestos al paracetamol y no expuestos. Los resultados fueron sorprendentes. Se analizó estadísticamente el cociente de riesgo de riesgos instantáneos ajustado (HRa) rseultando los siguiente: HRa: 0,87 (IC95% 0,82-1,08) para exposiciones de 1 a 7días; HRa: 1,13 (IC95% o,82-1,49) para exposiciones de  8 a 28 díaz; HRa: 2,02 (IC95% 1,17-3,25) para exposiciones mayores a 28 días. Cuando se utlizó el modelo por control de hernamos, el HRa interfamiliar fue 2,77 (IC95% 1,48-5,05); el HRa INTRAFAMILIAR fue 1,06 (IC95% ,054-2,25) . 

Los autores concluyen que, tanto los hijos expuestos, como no expuestos, de madres con un  uso prolongado de paracetamol en alguno de lo embrazos,  presenta un mayor riesgo para el TDAH. Esto indicaría que existen factores familiares desconocidas que sesgan los resultados.

Ahlqvist et al (2024)¹⁷realizan un análisis sobre las consecuencias de la exposición al actemol obteniendo los datos de la Cohorte Nacional de Suecia realizada entre 1995 y 2019. Comprende a toda la población (2.480.797 niños) y fuero seguidos hasta 2021. Los datos sobre la exposició al actamol se obtuvo prospectivamente de los registros perinatales y de prescripción.Para los diagnósticos de autismo, TEA, TDAH y discapacidad intelectual se utilizaron los criterios de la CIE 9 y la CIE 10.  Los expuestos fueron 185. 909 niños ( el 7,49% del total de la cohorte). Los riesgos absolutos brutos a los 10 años de edad para los no expuestos frente a los expuestos fueron: para el autismo: 1,33% frente a 1,53%; para el TDAH: 2,46% frente a 2,87% y para la discapacidad intelectual: 0,70% frente a 0,82%. Aunque estas diferencias de riesgo son pequeñas, eran siginificativas estadísticamente.

Los autores realizan un análisis de pares de  hermanos completos coincidentes, no encontrándose evidencias de que la exposición suponga un fantor de riesgo:

• Autismo:  HR (Hazard Ratio)= 0,98, (IC95% 0,93-1,04); DR (diferencia de riesgo) = 0,02 (IC95% -0,14-0,18).
• TDAH: HR= 0,98, (IC95% 0,94-1,02); DR= -0,02, (IC95% 0,21-0,15).
• Discapacidad intelectual (DI): HR= 1,01, (IC95% 0,98-1,10); DR= 0%, (IC95% -0,10-0,13).

Los autores concluyen que la exposoción al paracetamol, en sí misma, no es un factor de riesgo, sino que este debe encontrarse en factores intrafamiliares, aún por investigar.

Finalmente, Okubo et al (2025)¹⁸investigaron la exposición al paracetamol en  217.602 niños a partir de una Cohorte Nacional Japonesa (2005-2022). Los sujetos aportaron 966.546 años-persona. Se utilizó el modelo de riesgos proporcionales de Cox, primero utilizando emparejamientos 1:1 por puntuación de propensión (PS) y posteriormente el análisis con hermanos. El 39,5% de los niños estuvieron expuestos al paracetamol.

Los resultados fueron los siguientes:

• Análisis por puntuación de propensión (PS):
  • Alteraciones neurosdesarrollo:  HR= 1,08, (IC95% 1,00-1,16).
  • TDAH: HR= 1,22 (IC95% 1,09-1,36).
  • TEA: HR= 1,02 (IC95% o,98-1,15).
  • DI: HR=1,02 (IC95% 0,90-1,19).
• Análisis con hermanos: HR para el TDAH= 0,86 (IC95% 0,52-1,14).

Los investigadores concluyen que si bien los análisis por PS indicaron ligeros aumentos de riesgo, los análisis de sensibilidad fueron negativos, lo que nos indicarían la existencia de factores de confusión no medidos.

CONCLUSIONES

Hemos intentado exponer una bibliografía cuya metodología científica se adaptara a las exigencias actuales para poder superar la  revisiones por pares de las revistas de mayor prestigio. Sin embargo, sucede algo muy habitual cuando se investiga un tema en medicina: UNA GRAN VARIABILIDAD EN LOS RESULTADOS. Sencillamente, es la consecuencia de las misma variablidad que existe en los seres humanos a la hora de establecer las causas de una enfermedad, así como en errores metodológicos.

Desgraciadamente, la metología al uso no de más de sí, aunque podemos siempre mejorar las condiciones de cualquier modelo. Es muy importante conocer la enfermedad que se estudia y todos los factores conocidos que puedan contaminar nuestros resultados. Evitar los sesgos comienzan antes de diseñar la investigación. Igualmente, hay sesgos que de cometerlos no podremos subsanarlos a posteriori: entre otros son los errores de clasificacción; otros sin embargo, podríamos controlarlos si empleamos los análisis estadísticos apropiados.

A la luz de los resultados expuestos en esta revisión bibliográfica, qué debemos responder a la pregunta inicial: ¿existe información científica de que la exposición fetal al paracetamol puede ocasionarle problemas al hijo en su neurodesarrollo?. La respuesta es SÍ. ¿Existe información científica de que la exposición fetal al paracetamol no es decisiva para ocasionarla?. La respuesta es SÍ. 

Por tanto, se nos presenta un dilema que deberíamos resolver indagando sobre qué modelo de investigación se ha diseñado de manera más apropiada para el objeto del estudio. En este sentido, opinamos que los más resolutivos son los de cohorte prospectivos con el enfoque adicional del control de hermanos (“sibling control desing”): Se utiliza un modelo de regresión de Cox, estratificado por la madre, lo que significa que cada familia se convierte en su propio grupo de control.

Si nos decidimos por el modelo de Cox con control adicional de hermanos, la respuesta debe ser que, EFECTIVAMENTE, NO EXISTE EVIDENCIA SUFICIENTE  PARA AFIRMAR QUE LA EXPOSICIÓN FETAL AL PARACETAMOL SE ASOCIA A PROBLEMAS DEl NEURODESARROLLO. 

Sin embargo, si bien el modelo de Cox con control adicional de hermanos no elimina el valor del modelo de cohorte, sí que presenta algunos inconvenientes:

• Solo incluye a familias con al menos dos hijos, por lo que pierde su representatividad de toda la población.
• Requiere variabilidad de exposición dentro de la familia, aspecto que condiciona el tamaño de la muestra.
• No controla los factores específicos de cada embarazo. Por ejemplo, infecciones, estrés u otras circunstancias que podrían condicionar la toma de paracetamol

Por tanto, nos quedamos de momento con que no existe evidencia suficiente.

 BIBLIOGRAFÍA

1. Zeyan Liew, Beate Ritz, Jasveer Virk, Jørn Olsen.Maternal use of acetaminophen during pregnancy and risk of autism spectrum disorders in childhood: A Danish national birth cohort study.Autism Res 2016, 9: 951–958. DOI:https://doi.org/10.1002/aur.1591 [↩]
2. Yuelong Ji , Romuladus E Azuine et al.Association of Cord Plasma Biomarkers of In Utero Acetaminophen Exposure With Risk of Attention-Deficit/Hyperactivity Disorder and Autism Spectrum Disorder in Childhood. JAMA Psychiatry,Published Online: October 30, 2019,2020;77;(2):180-89. doi:10.1001/jamapsychiatry.2019.3259 [↩]
3. Brennan H. Baker, MA; Claudia Lugo-Candelas, PhD et al.Association of Prenatal Acetaminophen Exposure Measured in Meconium With Risk of Attention-Deficit/Hyperactivity Disorder Mediated by Frontoparietal Network Brain Connectivity. JAMA Pediatr,Published Online: September 28, 2020,174;(11):1073-1081. doi:10.1001/jamapediatrics.2020.3080 [↩]
4. Neha S Anand , Ramkripa Raghavan et al.Perinatal Acetaminophen Exposure and Childhood Attention-Deficit/Hyperactivity Disorder (ADHD): Exploring the Role of Umbilical Cord Plasma Metabolites in Oxidative Stress Pathways. Brain Sci. 2021, 11(10), 1302; https://doi.org/10.3390/brainsci11101302 [↩]
5. Christoph Bührer, Stefanie Endesfelder et al. Paracetamol (Acetaminophen) and the Developing Brain.Int. J. Mol. Sci. 2021, 22(20), 11156; https://doi.org/10.3390/ijms222011156 [↩]
6. Kristin K. Sznajder , Douglas M. Teti et al.Maternal use of acetaminophen during pregnancy and neurobehavioral problems in offspring at 3 years: A prospective cohort study.PLOS One, September 28, 2022, https://doi.org/10.1371/journal.pone.0272593 [↩]
7. Megan L. Woodbury, Sarah D. Geiger et al.The relationship of prenatal acetaminophen exposure and attention-related behavior in early childhood. Neurotoxicology and Teratology,Volume 101, January–February 2024, 107319. DOI: https://doi.org/10.1016/j.ntt.2024.107319 [↩]
8. Neha S Anand , Ramkripa Raghavan et al. Perinatal Acetaminophen Exposure and Childhood Attention-Deficit/Hyperactivity Disorder (ADHD): Exploring the Role of Umbilical Cord Plasma Metabolites in Oxidative Stress Pathways. Brain Sci. 2021, 11(10), 1302;https://doi.org/10.3390/brainsci11101302 [↩]
9. Silvia Alemany, Claudia Avella-García et al. Prenatal and postnatal exposure to acetaminophen in relation to autism spectrum and attention-deficit and hyperactivity symptoms in childhood: Meta-analysis in six European population-based cohorts. European Journal of Epidemiology,Volume 36, pages 993–1004,DOI: 10.1007/s10654-021-00754-4 (2021 [↩]
10. Farhana Yaqoob Khan, Gargi Kabiraj et al. A Systematic Review of the Link Between Autism Spectrum Disorder and Acetaminophen: A Mystery to Resolve. Cureus. 14(7): e26995. doi:10.7759/cureus.26995 [↩]
11. Stephanie Chu, Seth Woodfin et al.Acetaminophen’s Role in Autism and ADHD: A Mitochondrial Perspective, Int. J. Mol. Sci. 2025, 26(17), 8585; https://doi.org/10.3390/ijms26178585 [↩]
12. Ann Z. Bauer,Shanna H. Swan et al. Paracetamol use during pregnancy — a call for precautionary action. Nature Reviews Endocrinology volume 17, pages757–766 (2021). DOI: : 10.1038/s41574-021-00553-7 [↩]
13. Diddier Prada, Beate Ritz et al.Evaluation of the evidence on acetaminophen use and neurodevelopmental disorders using the Navigation Guide methodology. Environmental Health volume 24, Article number: 56 (2025). DOI:10.1186/s12940-025-01208-0 [↩]
14. Brennan H. Baker, Elizabeth E. Rafikian et al. Sex-specific neurobehavioral and prefrontal cortex gene expression alterations following developmental acetaminophen exposure in mice.Neurobiology of Disease,Volume 177, February 2023. DOI: 10.1016/j.nbd.2022.105970 [↩]
15. Meghan Graeca, Randy Kulesza. Impaired brainstem auditory evoked potentials after in utero exposure to high dose paracetamol exposure. Hearing Research,Volume 454, December 2024. DOI: 10.1016/j.heares.2024.109149 [↩]
16. Kristin Gustavson, Eivind Ystrom  et al. Acetaminophen use during pregnancy and offspring attention deficit hyperactivity disorder – a longitudinal sibling control study. JCPP Advances. Volume1, Issue2, July 2021. DOI:10.1002/jcv2.12020 [↩]
17. Viktor H. Ahlqvist , Hugo Sjöqvist et al. Acetaminophen Use During Pregnancy and Children’s Risk of Autism, ADHD, and Intellectual Disability. JAMA, 2024;331;(14):1205-1214. doi:10.1001/jama.2024.3172 [↩]
18. Yusuke Okubo, Itaru Hayakawa et al.Maternal Acetaminophen Use and Offspring’s Neurodevelopmental Outcome: A Nationwide Birth Cohort Study. Paediatric and Perinatal Epidemiology.September 2025. DOI: https://doi.org/10.1111/ppe.70071 [↩]

1. No necesariamente son estudios de cohorte, aunque los incluímos aquí porque su información ha sido obtenida de cohortes no específicamente diseñadas para evaluar el impacto del uso del paracetamol en embarazadas. El que la cohorte no haya sido específicamente diseñada para estudiar la relación entre exposición al paracetamol y los efectos tóxicos para el feto, le resta potencia a los resultados
2. Lo valores de HR (Hazard Ratio) se interpretan de la siguiente manera: el valor 1 nos indica ausencia de riesgo; valores superiores a 1 nos indican la existenncia de riesgo. Por ej HR= 1,51, no indicaría un 50%; HR= 2, nos indicaría el doble de probabilidad… Los valores inferiores a 1 nos indican protección